Kuzeybatı Üniversitesi ekonomisti Chuck Manski, belirsizlik ortamında karar verme konusundaki uzmanlığı sayesinde, kendisini çok yoran bir immünoterapi tedavisini sürdürüp sürdürmeme konusunda diğer kanser hastalarından daha hazırlıklı bir şekilde karar verdi. Manski, 2022 yılında altı ay boyunca ileri evre melanomla mücadele etmek için aylık nivolumab infüzyonu aldı. İlacın tiroid bezini tahrip ettiğini ve hayatının geri kalanında özel bir ilaç kullanmasını gerektirdiğini, ayrıca gözlerinde, dudaklarında ve ağzında ciddi kuruluk yarattığını söyledi. ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) ilaç protokolü bir yıllık tedavi öngörüyordu ancak Manski, onkoloğunun bunun nedenini açıklayamadığını belirtti. O noktada Manski’de kanser belirtisi ya da bulgusu yoktu ve çok sayıda tıp dergisi makalesi okuduktan sonra, yoğun yan etkilerin tedavinin yapabileceğinin en iyisini yaptığı sonucuna vardı. Haziran ayında İspanya’da ekonomi çalışmaları nedeniyle ödül alırken yaptığı açıklamada, “Bana bir yılın optimal doz olduğunu söyleyemedi. Kimse söyleyemedi. Ben de kendi teşhisimi koydum ve ilacı bıraktım” dedi.
DÜŞÜK DOZ UYGULAMASI DÜNYADA YAYGINLAŞIYOR
Manski’nin kararı, Kanada, İsrail, İsveç ve diğer ülkelerdeki doktorların Opdivo markasıyla satılan nivolumab ve benzeri bir ilaç olan pembrolizumabın (Keytruda) FDA’nın önerdiğinden daha düşük dozlarını ya da daha kısa süreli veya daha uzun aralıklarla verilmesini tercih etmeleriyle örtüşüyordu. Hindistan’da onkologlar, nivolumabın etiket dozunun on ikide biri kadar düşük bir dozunun bile bazı kanser türleri üzerinde güçlü bir etki yarattığını tespit etti. Manski, “İlaç dozajında inanılmaz bir belirsizlik var” dedi. Yaşadığı deneyim, onu bazı kanser ilaçlarında doğru dozun bulunmasına yardımcı olacak ek araştırmalar için çalışan, hastalar ve doktorlardan oluşan gayriresmi ancak kararlı bir topluluğa katılmaya yöneltti. Bu grup, bazı kanser ilaçlarının daha düşük dozda alınması veya daha kısa süre kullanılmasının milyarlarca dolar tasarruf sağlayabileceğini ve en kötü yan etkilerin önlenebileceğini gösteren kanıtlara işaret ediyor.
MALİYET NEDENİYLE İLAÇ BIRAKMA ORANI YÜKSEK
Yapılan bir ankete göre, Amerikalı yetişkinlerin yüzde 43’ü geçen yıl maliyet nedeniyle ilaçlarını atladığını söyledi. Vanderbilt Üniversitesi’nin 2022’de yayımlanan Medicare araştırması, kanser ilacı reçetelerinin yüzde 30’unun eczanede doldurulmadığını ortaya koydu. Ancak doz optimizasyonu çalışmaları, bir ilacın geliştirilmesinin ilk aşamalarından sonra ya da piyasaya çıktıktan sonra nadiren yapılıyor. Bu aşamada, ABD sağlık sisteminde daha düşük bir dozun daha az zararla aynı etkiyi gösterebileceğini öğrenmekle çıkarı olanlar — hastalar dışında — çok az. İlaç şirketleri, önerilen dozları düşürmeye pek ilgi göstermiyor. Bir ilacın fiyatı belirlendikten sonra satış ne kadar artarsa kâr da o kadar artıyor. 29 pahalı kanser ilacını inceleyen bir araştırma, 2024 yılında minimum gerekli dozların kullanılması durumunda ABD sağlık sisteminin yaklaşık 31 milyar dolar tasarruf edebileceğini tahmin etti. Mayo Clinic Kapsamlı Kanser Merkezi’nden meme kanseri araştırmacısı Matthew Goetz, “Kararlar her zaman hastaların en iyi ihtiyaçları gözetilerek alınmıyor. Kâr amacı başka bir neden” dedi.
İLAÇ ŞİRKETLERİNİN GELİRLERİ VE 340B PROGRAMI
Merck geçen yıl, FDA’nın 40’tan fazla kanser türü için onayladığı pembrolizumabdan yaklaşık 32 milyar dolarlık satış elde etti. Bu, Merck’in ilaç satışlarının neredeyse yarısını oluşturdu. Bristol Myers Squibb ise pembrolizumabla benzer şekilde bağışıklık sistemini düzenleyen nivolumabdan 10 milyar dolar gelir sağladı. Ibrance, Verzenio ve Kisqali adlı üç önemli ancak sıklıkla toksik meme kanseri ilacı, Pfizer, Eli Lilly ve Novartis’e sırasıyla 4,1 milyar, 5,7 milyar ve 4,8 milyar dolar gelir kazandırdı. Pembrolizumab genellikle sabit dozda reçete edilirken, nivolumab bazen sabit dozda, bazen de hastanın kilosuna göre reçete ediliyor. Hastanın etikette yazan dozdan daha az alması durumunda ilaç üreticileri genellikle daha az para kazanıyor. Ancak kaybedenler sadece onlar değil. 1992’de düşük gelirli hastaların tedavisini sübvanse etmek için oluşturulan 340B adlı federal program kapsamında, belirli oranda düşük gelirli hastayı tedavi eden hastaneler ilaçları büyük indirimle satın alabiliyor, sigorta şirketlerine veya hastalara daha yüksek fiyat uygulayabiliyor. Medicare hastaları için doktorlara her infüzyon için ilacın ortalama fiyatının ek yüzde 6’sı ödeniyor. 2010’dan 2024’e kadar kanser ilacı gelirleri doktorlar ve hastaneler için yaklaşık 9 milyar dolardan neredeyse 36 milyar dolara yükseldi. Bu kârların yaklaşık yarısı pembrolizumab ve nivolumab gibi immünoterapi ilaçlarından geldi. Chicago Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden profesör ve baş hastane farmakoloğu Mark Ratain, “Pembrolizumab Amerikan hastanelerinin can damarı. Bu yüzden bu ülkede hastanelerin daha düşük dozları test eden çalışmalar yapmak için koştuğunu görmüyorsunuz” dedi.
HASTANELER VE DOKTORLAR DÜŞÜK DOZA SICAK BAKMIYOR
Merck sözcüsü Julie Cunningham, ilacın doz önerilerinin kapsamlı testlere dayandığını söyledi. Cunningham, “Kanser gibi yaşamı tehdit eden ve zorlu bir hastalıkta, kanser tedavisinin dozajının iyi tasarlanmış klinik çalışmalarla belirlenmesi kritik önem taşıyor. Benzer şekilde çalışılmamış doz veya süre değişiklikleri terapötik etkiyi tehlikeye atabilir” dedi. Yine de bazı onkologlar, etikette yazan dozun altında reçete yazmanın hasta veya hasta yakınları tarafından açılabilecek davalara yol açabileceği endişesine rağmen, çeşitli kanser ilaçlarına hastaları düşük dozla başlatıyor. Indiana Üniversitesi Tıp Fakültesi onkoloji profesörü Kathy Miller, metastatik meme kanseri hastalarına rutin olarak etikette önerilen 600 miligram yerine üç hafta boyunca (bir hafta ara ile) günde 400 miligram Kisqali veriyor. Bazen hastalar standart dozu istiyor. Miller, “Onlara ‘seni öldürmek istemiyorum’ demek zorunda kalıyorum” dedi. Miller, sigorta şirketlerinin düşük doz reçetelerine rutin olarak itiraz ettiğini çünkü ilaç şirketinden gelen fiyat indirimlerinin standart doza göre ayarlandığını düşündüğünü belirtti. Sigorta şirketleriyle bitmek bilmeyen telefon mücadelelerinden kaçınmak için 600 miligram reçete ediyor ancak hastalarına 200 miligramlık haplardan sadece iki tane almalarını, üçüncüyü de sonraki döngü için saklamalarını söylüyor.
ASCO TOPLANTISINDA GÖZDEN KAÇAN HABER
31 Mayıs’ta Chicago’daki McCormick Place kongre merkezinde Amerikan Klinik Onkoloji Derneği’nin (ASCO) yıllık toplantısında, 8 bin kişilik seyircinin çoğu deneysel ilaç daraxonrasib için uzun süre ayakta alkışladı. Pankreas kanseri hastalarının bu ilacı aldığında, kemoterapi görenlere kıyasla medyan 13 ay — neredeyse iki kat — daha uzun yaşadığı açıklandı. Ertesi gün, biraz daha küçük bir salonda, Yeni Delhi’den tıbbi onkolog Amol Patel, çeşitli kanserlerde iki haftada bir 20 veya 40 miligram — önerilen dozun altıda biri veya on ikide biri — nivolumab alan Hintli hastaların, kemoterapi gören hastalara göre birkaç ay ila bir yıl daha uzun sağ kalım elde ettiğini ve daha az yan etki yaşadığını anlattı. Patel’in konuşmasına 100’den az kişi katıldı. Pankreas kanseri bugüne kadar ölüm cezası olduğu için daraxonrasibin geliştirilmesi büyük haberdi. Ancak küresel perspektiften bakıldığında Hindistan’dan gelen haber en az o kadar önemli olabilir. İsrail’deki Rabin Tıp Merkezi’nden onkolog ve ilaç politikası araştırmacısı Daniel Goldstein, on yıldır pembrolizumab dozlarını düşürmek için mücadele ediyor. Goldstein, “ASCO toplantısında odak her zaman parlak yeni ilaca çevrili. Biz olmak oldukça yalnız hissettirebiliyor” dedi ve çalışmalarına artan değer verildiğini gördüğünü de sözlerine ekledi.
HİNDİSTAN VERİSİ UMUT VERİYOR ANCAK YETERLİ DEĞİL
Hindistan’dan gelen veriler nelerin mümkün olabileceğine dair bir fikir verdi. Ancak Patel’in atıfta bulunduğu çalışmalar, ultra düşük doz immünoterapiyi eski kemoterapi ilaçlarıyla karşılaştırıyordu; hiçbiri ultra düşük dozları standart nivolumab veya pembrolizumab tedavileriyle kıyaslamıyordu. Mumbai’deki Tata Memorial Hastanesi’nden onkolog Vanita Noronha, Hindistan’da bunun gereksiz bir egzersiz olacağını çünkü tam doz tedavilerin çok zenginler dışında kimsenin ulaşamayacağı bir maliyete sahip olduğunu söyledi. Bristol Myers Squibb’in düşük gelirli ülkelerde ilaçlarını kullanılabilir kılmak için bir programı var. Ancak şirket, düşük doz nivolumab çalışmalarında yer almadı ve yaptığı açıklamada kanıtların düşük doz veya kısa süreli nivolumab kullanımının hastalara zarar verdiğini gösterdiğini söyledi. ABD’deki tüm onkologlar bu iddiaya katılmasa da, Hint verileri çoğu için sadece bir merak konusu. Philadelphia’daki Fox Chase Kanser Merkezi’nden Jessica Bauman, “Gerçekten 240 yerine 20 miligram verebilir miyiz? Emin olmanın tek yolu düşük doz ile yüksek doz arasında randomize bir çalışma yapmak” dedi. Bu tür çalışmaların yapılması ise pek olası görünmüyor. Bu da bu “çığır açan araştırmaya” sadece daha yoksul ülkelerin ev sahipliği yapacağı anlamına geliyor. Chicago Üniversitesi Tıp Merkezi’nde de kanser doktoru olan Ratain, “Hintlilerin immünoterapisi bizimkinden daha iyi olabilir” dedi.
AVRUPA VE ABD’DEKİ FARKLI YAKLAŞIMLAR
Sağlık harcamalarını en verimli şekilde kullanmayı uzun süredir önceliklendiren Avrupa’daki klinisyenler, ultra düşük değil ancak daha düşük doz immünoterapiyi inceleyerek orta bir yol izliyor. Utrecht Üniversitesi’nden göğüs hastalıkları uzmanı Michel van den Heuvel, akciğer kanseri hastaları için standart nivolumab dozunu yüzde 50’ye kadar daha düşük bir dozla karşılaştıran bir çalışmaya öncülük ediyor. Van den Heuvel, düşük dozları yarı sıklıkta vermeyi de değerlendirdiğini ancak bunun etik kaygılara yol açacağını ve daha külfetli bir araştırma protokolü gerektireceğini söyledi. ABD’de Dana-Farber Kanser Enstitüsü liderliğindeki araştırmacılar farklı bir yol izliyor: 27 hafta pembrolizumab tedavisinde iyi sonuç alan hastaların, FDA protokolüne göre ek altı ay tedavi görmek yerine ilacı bırakıp bırakamayacağını değerlendiriyorlar. Maliyet tasarrufu sağlayan tıbbi prosedürleri test etme konusunda daha fazla esnekliğe sahip olan Gazi Sağlık İdaresi’nde (VA), doktorlar üç Gazi Hastanesi’nde hastaları daha seyrek dozlayan bir pilot program uyguladı. Michigan Üniversitesi onkoloğu ve aynı zamanda VA’da çalışan Garth Strohbehn, iki yılda önceki pembrolizumab maliyetinin yaklaşık yüzde 10’u olan 1,5 milyon dolar tasarruf sağlandığını söyledi. Bunun para tasarrufu sağladığını ve genellikle hastaneden saatlerce uzakta yaşayan gaziler için daha az ziyaret gerektirdiğini belirten Strohbehn, “Ayrıca infüzyon için daha fazla yer açtığı için diğer hastalara da yardımcı oluyor” dedi.
DOZ ARAŞTIRMALARI İÇİN YENİ GİRİŞİMLER
ASCO genel müdür yardımcısı ve baş tıbbi sorumlusu Julie Gralow, doz testini öncelik haline getirdi. Hindistan’daki bilim insanlarıyla standart nivolumabı dört farklı düşük doz seviyesiyle karşılaştıracak iddialı bir klinik çalışma üzerinde çalışıyor. Ayrıca, CDK4/6 inhibitörleri olarak bilinen önemli meme kanseri ilaçları sınıfında yer alan Kisqali ve Ibrance’a Verzenio ile birlikte meme kanseri hastalarının düşük dozda başlanıp başlanamayacağını görmek için federal olarak finanse edilen Hasta Odaklı Sonuçlar Araştırma Enstitüsü tarafından desteklenen 11 milyon dolarlık bir çalışmaya liderlik ediyor. Gralow, “Etkinliği korumak istiyoruz. Ancak hastaların mükemmel bir yaşam kalitesine sahip olmasını da istiyoruz” dedi. Özellikle tam iyileşmenin pek mümkün olmadığı ileri evre kanser hastaları için “gereksiz yüksek dozlarla yaşam kalitesini tehlikeye atmadığımızdan emin olmak bizim görevimiz” diye ekledi. 2021’de Ratain’in teşvikiyle, FDA’nın kanser ilacı bölümüne uzun yıllar liderlik eden Richard Pazdur, ilaç şirketlerini yeni ilaçlar için FDA onayı almak amacıyla kullandıkları büyük klinik çalışmalara başlamadan önce daha hassas doz çalışmaları yapmaya teşvik etmeyi amaçlayan Project Optimus’u başlattı. Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı sözcüsü Emily Hilliard, ajansın 2024’te doz çalışmaları için bağlayıcı olmayan kılavuzlar yayınladığını ve Project Optimus ilkelerini yeni kanser ilaçlarının onay sürecine dahil ettiğini söyledi. Örneğin, dört akciğer kanseri ilacı için iki doz rejiminin değerlendirildiğini ve her durumda daha az toksisiteye sahip daha düşük dozun onaylandığını belirtti. Hilliard, FDA’nın genellikle bir ilacın onayından sonra ilaç üreticisini doz aralığı çalışmaları yapmaya zorlayamayacağını ve yasalar gereği ajansın ilaç fiyatlandırması üzerinde etkisi olmadığını kaydetti. Bauman, gelecekteki ilaçların daha iyi doz bilgisine sahip olması gerektiğini ancak “daha yeni ilaçların muhtemelen daha düşük dozlarda da aynı derecede pahalı olacağını” söyledi.
HASTALARIN YAŞADIKLARI ZORLUKLAR
Verzenio’nun yan etkileri Allegra Warfield’ı o kadar hasta, yorgun ve bitkin hissettirdi ki intiharı düşündü. Geçen eylül ayına kadar tolere edilebilir olan Kisqali’ye geçti ancak aylık 6 bin dolarlık prim ödemesine rağmen ilacın kapsamı durduruldu. Kisqali’nin nakit fiyatı ayda en az 16 bin dolardı. Üç ay sigorta şirketiyle mücadele ettikten sonra 42 yaşındaki Warfield, Palm Desert, Kaliforniya’daki evini ve eşyalarını sattı ve nişanlısıyla birlikte Durham, Kuzey Carolina’ya taşındı. Kanser, yan etkiler ve ödenemez faturalar yeterince kötüydü. Tedavisiyle ilgili iyi yanıtların olmaması her şeyi daha da kötüleştirdi. Warfield, “Bu ilaçları Facebook ve Reddit’te araştırmak zorunda kaldım. Bu ilaçların günlük gerçekliği hakkında konuşan tek insanlar diğer hastalardı. Ama ben çalışmaları istiyordum. Pratik rehberlik istiyordum” dedi. Bu tür hikayeler, Kaliforniya’nın South Lake Tahoe kentinde bir meme kanseri ilacının yan etkileri ellerinde his kaybına yol açana kadar kadın doğum uzmanı olarak çalışan Kelly Shanahan için yeni bir yaşam misyonu başlattı. Tıp pratiği yapamaz hale gelen Shanahan, Hasta Odaklı Doz Girişimi adlı grupla çalışan bir hasta savunucusu oldu. 2021’de Ibrance kullanmaya başladıktan birkaç hafta içinde derin bir yorgunluk geliştirdi. Dozu düşürmek en kötü semptomlarının hafiflemesini sağladı. Grubu, çok sayıda hasta hikayesi topladıktan sonra ilaç şirketlerinden hastaların yüzde kaçının doz düşürmeye ihtiyaç duyduğunu ve düşük dozlarda nasıl olduklarını gösterebilecek verileri talep etti ancak şimdiye kadar çok az başarı elde etti. Shanahan, “İki doz seviyesi düşürmek etkinliği yüzde 50 azaltıyorsa, hastaların karar verirken bunu bilmesi gerekiyor. Azaltmıyorsa, bunu da bilmeleri gerekiyor” dedi ve bunun “şirketlerin o kadar para kazanmaması” anlamına gelse bile geçerli olduğunu belirtti. Shanahan, verilerin klinik çalışmalarda ve piyasa sonrası araştırmalarda bulunabileceğini öne sürdü. İlaç şirketleri gerekli çalışmaları sağlamazsa, Manski hükümetlerin bunu yapması gerektiğini söyledi: “Elde edilecek bilgi ortak bir iyiliktir.”